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Part1

Brusatol(BT)是从鸦胆子树中提取的天然产物，鸦胆子树是一种常见的中药常绿灌木。BT具有一系列生物学效应，包括触发抗癌和抗炎活性。BT抗癌活性的机制涉及其对蛋白质合成和ROS的影响。例如，Mata-Greenwood等人。观察到BT通过抑制c-Myc表达对白血病细胞表现出细胞毒性作用。此外，BT通过抑制肺癌细胞中NRF2的表达来提高化疗的疗效，并通过中断谷胱甘肽代谢来抑制神经胶质瘤的生长。据报道，BT还通过抑制PI3K/AKT/mTOR途径在肝细胞癌中诱导自噬和细胞凋亡。BT是否对垂体瘤具有抗肿瘤作用尚不清楚。

　　垂体腺瘤是最常见的颅内肿瘤之一，其中泌乳素瘤约占这些肿瘤的45%。卡麦角林是一种多巴胺2型受体(DRD2)激动剂，是催乳素瘤的首选治疗方法，因为其减少催乳素分泌的能力导致大多数患者的肿瘤体积减小。然而，10%–20%的催乳素瘤对卡麦角林治疗无效，这意味着这些患者对卡麦角林治疗有抵抗力。蛋白激酶mTOR是mTORC1和mTORC2复合物的主要成分，它们在肿瘤进展和对化学疗法的反应中起关键作用。DEPTOR是mTOR的重要调节剂，在垂体腺瘤中被下调。观察到垂体肿瘤GH3和MMQ细胞中的DEPTOR表达抑制它们的增殖并通过抑制mTORC1在体外和体内增加它们对卡麦角林的敏感性。郭等人。观察到BT通过抑制AKT/mTOR信号通路在鼻咽癌中发挥抗癌作用，并通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路抑制细胞增殖。我们之前的研究表明，卡麦角林通过抑制AKT/mTOR通路来削弱自噬通量并诱导自噬细胞死亡。总的来说，这些结果表明BT可能抑制垂体腺瘤中的mTOR通路。本研究旨在确定BT是否对垂体腺瘤产生抗肿瘤作用，是否与卡麦角林协同作用以解决耐药问题。

　　卡麦角林(CAB)是治疗泌乳素瘤的首选药物，也是最常见的垂体腺瘤亚型。然而，其他垂体肿瘤类型的耐药性和缺乏有效性仍然是这种治疗的临床挑战。已知Brusatol(BT)可抑制细胞生长并促进多种癌细胞的凋亡。在我们目前的研究中，我们研究了BT对体外和体内垂体肿瘤细胞增殖的影响。BT治疗导致表达膜联蛋白V的细胞增加，并促进大鼠和人垂体肿瘤细胞凋亡相关蛋白的表达。对这种作用机制的研究表明，BT增加了活性氧(ROS)的产生并抑制了4EBP1和S6K1的磷酸化。此外，在裸鼠和垂体肿瘤细胞中，用BT和CAB的组合治疗比单独治疗产生更大的抗肿瘤作用。总的来说，我们的结果表明BT诱导的ROS积累和mTORC1信号通路的抑制导致抑制肿瘤生长。CAB和BT的联合使用可能会增加治疗人类垂体腺瘤的临床有效性。

　　我们之前报道过，氯喹是一种临床抗疟药，可提高卡麦角林在几种垂体肿瘤亚型中的有效性。因此，将卡麦角林与其他药物联合使用可能是解决催乳素瘤耐药性的有效策略。BT已被证明可改善多种类型癌细胞的化学耐药性，包括乳腺癌、肝癌细胞、非小细胞肺癌细胞、鳞状细胞癌和胰腺癌细胞。在这里，我们已经证明BT抑制4EBP1和S6K1的磷酸化，从而提高卡麦角林在GH3和MMQ细胞中的功效。与我们之前的研究一致，卡麦角林治疗(0.5mg/kg每隔一天)对GH3异种移植物中的肿瘤生长没有影响。然而，卡麦角林和BT联合治疗明显抑制了裸鼠的肿瘤生长。虽然蛋白质印迹分析显示单独用卡麦角林处理的细胞中

p-4EBP1或p-S6K1没有降低，但卡麦角林和BT联合处理降低了p-4EBP1和p-S6K1的水平。这些发现有力地表明，BT通过抑制垂体肿瘤细胞中的mTORC1通路来增强卡麦角林的抗癌作用。

　　总之，我们的研究揭示了重要的抑制作用BT对垂体肿瘤生长的影响，并清楚地证明了卡麦角林和BT联合治疗对垂体肿瘤抑制的益处。这些发现为进行这种联合疗法治疗泌乳素瘤和其他垂体瘤的试点临床研究提供了依据